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生命科學學院博士生在《Cell》雜志發表并列第一作者論文

發布時間:2020-05-26    來源:

522日,饒子和院士團隊與合作單位在新冠病毒重要藥物靶點RNA聚合酶(RdRp)復合物的結構與功能研究上取得重要突破。作為饒子和院士團隊重要成員之一,天津大學生命科學學院三年級博士研究生王鎬鋒以并列第一作者身份在國際權威學術期刊《Cell》(《細胞》)雜志上發表了題為Structural basis for RNA replication by the SARS-CoV-2 polymerase研究論文。論文中報道了新冠病毒RNA聚合酶及其輔助因子與RNA和抗病毒候選藥物瑞德西韋復合體2.9 的三維結構,揭示了新型冠狀病毒聚合酶復合體催化過程中轉位前轉位后兩個生理狀態的構象特征。


非結構蛋白7nsp7)和非結構蛋白8nsp8)作為輔助因子參與形成RNA聚合酶(nsp12)為核心的復合體,但其生理角色一直撲朔迷離。既有的對SARS冠狀病毒RNA聚合酶的活性研究表明,nsp7/nsp8RNA聚合酶介導的RNA復制至關重要。本研究捕捉了反應進入穩定延伸階段后,與nsp12單獨直接結合的以及通過nsp7介導與nsp12結合的兩個nsp8分子N端結構域的大幅構象變化。兩個nsp8分子的N端交匯形成一個產物RNA向上游退出路徑上的一個結構性平臺,發揮潛在的穩定RNA轉位和幫助其快速行進的作用。至此,非結構蛋白nsp7nsp8作為RNA聚合酶輔助因子的生理意義和結構基礎獲得充分闡釋。此外,通過將法匹拉韋(Favipiravir,一種鳥嘌呤類似物)與反應中心+1位的鳥嘌呤相比較,對法匹拉韋可能的結合形態給出了合理的提示。


新型冠狀病毒聚合酶復合體催化過程中轉位前狀態(B)和轉位后狀態(A),同時“轉位前”狀態也揭示了新型冠狀病毒聚合酶及其輔助因子與RNA和抗病毒候選藥物瑞德西韋復合體的結構特征

本研究首次精細描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”轉錄復制機器處在工作狀態下的核心特征,展現了復合體輔助部件參與反應的分子機制和結構基礎,并為瑞德西韋和法匹拉韋等候選藥物的效應分子如何精確靶向抑制病毒RNA合成進而發揮藥效活性提出了機制解釋。該項成果由上?萍即髮W、武漢病毒所、天津大學、清華大學等單位聯合攻關,通力協作完成。王鎬鋒系天津大學生命科學學院直博生,本篇論文是天津大學研究生首次以并列第一作者身份在《Cell》雜志上發表論文。

 

原文鏈接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30629-2#%20

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