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“解鎖”細胞的門戶蛋白——生命科學學院青年教師劉斯在《科學》發文 首次解析鉀氯共轉運蛋白結構

發布時間:2019-10-25    來源:

20191025日,天津大學生命科學學院青年教師劉斯與合作者在發現人源鉀氯共轉運蛋白KCC1的機理方面取得重要突破,她以第一作者身份在世界頂級學術期刊《科學》(《Science》)上發表研究論文,首次解析出人源鉀氯共轉運體蛋白KCC12.9埃冷凍電鏡高分辨結構(1=10-10米),揭示了鉀離子和氯離子在細胞膜蛋白上的結合位點,提出了鉀-氯共轉運機理,為癲癇等相關疾病治療和藥物設計提供了新的視角。

人體細胞內的鉀、鈉、氯等離子濃度處于相對平衡的狀態,一旦失衡將會導致一系列疾病,如高血壓、抑郁、癲癇等。在細胞膜上,有一類被稱為陽離子-氯離子共轉運蛋白的蛋白質,負責調控細胞內外的離子濃度。其對于維持細胞內外滲透壓平衡,保障生物細胞活性至關重要。鉀氯共轉運體蛋白KCC1就是其中一種,它們就像附著在細胞膜上的一個個門戶,能夠自主調節進出細胞的離子數量,維持細胞內外的穩態平衡。劉斯說。

圖1. 人源KCC1的結構。(A)KCC1的二聚體結構;(B)KCC1的鉀離子與氯離子結合位點。

長期以來,由于缺乏精確的結構信息,人們對這類膜蛋白的工作機理認識非常有限。劉斯老師與課題組成員經過長期深入研究,依托單顆粒冷凍電鏡技術,結合離子轉運實驗、分子動力學模擬、結構比較等方法成功解析出3個人源KCC1的原子分辨率結構,發現KCC1是以二聚體的形式存在,闡釋了該轉運蛋白以11的比例同時同向轉運鉀離子和氯離子的機理,提出了KCC1共轉運鉀離子和氯離子的模型。

圖2. KCC1共轉運鉀離子和氯離子的模型。第二個氯離子首先結合在第二位點,然后鉀離子和第一個氯離子結合; 

KCC1的構象由內向態向外向態轉變,鉀離子和第一個氯離子釋放至細胞外。 

KCC1具有重要的生理功能,是臨床上治療癲癇等疾病的藥物靶點。該研究成功解析出KCC1的蛋白結構,將有助于基于蛋白結構開展的藥物研發,從而為臨床上治療相關疾病提供精準的數據支持。據了解,全球有近6000萬的癲癇病患者,基于結構生物學研發以陽離子-氯離子共轉運蛋白為靶點的癲癇病治療藥物,具有巨大的現實意義和應用價值。

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